Presidente de la República en el período 1922-1926, hijo del tercer matrimonio de Mariano Ospina Rodríguez, quien fuera presidente de la Confederación Granadina entre 1857 y 1861, y de doña Enriqueta Vázquez Jaramillo, Pedro Nel Ignacio Tomás de Villanueva Ospina Vázquez nació en el Palacio de San Carlos, y sus hermanos fueron Tulio y Mariano Ospina Vásquez.

Inició su vida pública en 1890, cuando asistió por primera vez a la Asamblea de Antioquia; luego fue elegido representante por ese departamento y posteriormente senador. Participó en la guerra de los Mil Días y fue ministro de Guerra durante el mandato de Marroquín. Intervino en las negociaciones con EE. UU. a raíz del conflicto del istmo de Panamá (1903). Durante el gobierno de Rafael Reyes tuvo que radicarse en el exterior. En 1910 fue nombrado embajador en los Estados Unidos y pasó después a las embajadas de Bélgica y Holanda.

Fue elegido presidente para el cuatrienio 1922-1926. Su principal preocupación fue modernizar e industrializar el país, para lo cual contó con el pago de la indemnización de Panamá. Se impulsaron los ferrocarriles, se incrementaron los cultivos de café y el transporte aéreo, se dio inicio a la explotación petrolera. Las fuerzas militares y la instrucción pública recibieron considerables recursos y se creó el Banco de la República.

El gobierno de Ospina se preocupó por mantener la paz y generar trabajo, significó el paso de la sociedad típicamente agraria a la relativamente industrializada. Cuando dejó la presidencia, Ospina se había transformado de general en un gran estadista. Los liberales, que no participaron en su gobierno según lo acordado en la Convención de Ibagué, tampoco presentaron candidato en 1926. Así, Miguel Abadía Méndez fue elegido sin contendor para el período presidencial 1926-1930. Después de la presidencia, Pedro Nel Ospina recordó los tiempos en que tanto amó la literatura y al poeta Gregorio Gutiérrez González. Elegido diputado por el norte de Antioquia, no pudo asistir a la posesión del cargo, solo asistió a la Asamblea el 28 de marzo. Debido a su grave enfermedad, el gobernador de Antioquia mandó suspender los preparativos para los carnavales. Murió el 1 de julio de 1927 en Medellín.